АРИСТА (ARISTA)
TADALAFILUM

АРИСТА (ARISTA)

  • Фармакологические свойства
  • Показания
  • Применение
  • Противопоказания
  • Побочные эффекты
  • Особые указания
  • Взаимодействия
  • Передозировка
  • Условия хранения
  • Диагнозы
  • Рекомендуемые аналоги
  • Торговые наименования

Фармакологические свойства

фармакодинамика. Механизм действия. Тадалафил является селективным обратимым ингибитором циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) — специфической фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ-5). Когда сексуальная стимуляция вызывает локальное высвобождение оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом вызывает повышение уровня цГМФ в пещеристом теле. Это приводит к релаксации гладких мышц и приливу крови к тканям полового члена, тем самым создавая эрекцию. Тадалафил не действует при отсутствии сексуальной стимуляции.

Эффект ингибирования концентрации цГМФ в пещеристом теле также наблюдается в гладких мышцах предстательной железы, мочевом пузыре и их сосудах, транспортирующих кровь к указанным выше органам. Сосудистая релаксация, которая при этом возникает, приводит к повышению перфузии крови и может быть причиной уменьшения выраженности симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Эти сосудистые эффекты могут быть дополнены ингибированием активности афферентных нервов мочевого пузыря и релаксацией гладких мышц предстательной железы и мочевого пузыря.

Фармакодинамические эффекты. Исследования in vitro показали, что тадалафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. ФДЭ-5 — фермент, выявленный в гладких мышцах пещеристого тела, сосудистых и висцеральных гладких мышцах, скелетных мышцах, тромбоцитах, почках, легких и мозжечке. Влияние тадалафила на ФДЭ-5 сильнее, чем на другие ФДЭ. Действие тадалафила на ФДЭ-5 в 10 000 раз превышает его воздействие на ферменты ФДЭ-1, ФДЭ-2, ФДЭ-4 и ФДЭ-7, находящиеся в сердце, головном мозге, сосудах, печени, лейкоцитах, скелетных мышцах и других органах. Тадалафил в 10 000 раз мощнее в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3, ферментом, содержащимся в сердце и кровеносных сосудах. Эта селективность в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-3 важна, потому что ФДЭ-3 — фермент, играющий определенную роль в сокращении сердечной мышцы. Кроме того, тадалафил примерно в 700 раз мощнее в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-6, ферментом, содержащимся в сетчатке и ответственным за фототрансдукцию. Тадалафил также в 10 000 раз мощнее в отношении ФДЭ-5 по сравнению с ФДЭ-7, ФДЭ-8, ФДЭ-9 и ФДЭ-10.

Клиническая эффективность и безопасность. Тадалафил, введенный здоровым добровольцам, по сравнению с плацебо существенно не влияет на показатели систолического и диастолического АД в положении лежа (среднее максимальное снижение 1,6/0,8 мм рт. ст. соответственно), систолического и диастолического АД в положении стоя (среднее максимальное снижение 0,2/4,6 мм рт. ст. соответственно) и на ЧСС.

В исследовании влияния тадалафила на зрение с использованием теста оценки цветового восприятия Farnsworth-Munsell 100 Hue было установлено, что тадалафил не ухудшает распознавание цветов (синий/зеленый). Полученные данные клинического исследования подтверждают низкое сродство тадалафила к ФДЭ-6 по сравнению с ФДЭ-5. В ходе всех клинических исследований редко (

Опубликованные результаты исследований с участием мужчин для оценки потенциального влияния на сперматогенез тадалафила в дозе 10 и 20 мг при частоте приема 1 раз/сут свидетельствуют о клинически незначительном снижении количества и концентрации спермы, ассоциированном с приемом тадалафила. Эти эффекты не были связаны с изменениями других характеристик, таких как подвижность сперматозоидов, морфология и уровень фолликулостимулирующего гормона в крови.

Эректильная дисфункция. В клинических исследованиях тадалафил продемонстрировал статистически значимое улучшение эректильной функции, действие в течение 36 ч и появление эффекта уже через 16 мин после приема плацебо (прием тадалафила при необходимости).

В исследовании с участием пациентов со вторичной эректильной дисфункцией, вызванной повреждением спинного мозга, тадалафил проявлял значительное улучшение эректильной функции, а в среднем коэффициент успешных попыток при приеме в дозе 10 или 20 мг (подбор дозы, применение при необходимости) составлял 48% по сравнению с 17% в группе плацебо.

Применение тадалафила в дозе 2,5; 5 и 10 мг 1 раз в сутки оценивалось в ходе клинических исследований с участием пациентов разного возраста (21–82 года) и различных этнических групп с эректильной дисфункцией различной степени тяжести (легкой, средней, тяжелой) и различной этиологии. В ходе исследований эффективности в общей популяции в среднем коэффициент успешных попыток составлял 57 и 67% при приеме тадалафила в дозе 5 мг и 50% при приеме в дозе 2,5 мг по сравнению с 31 и 37% в группе плацебо. В исследованиях с участием пациентов со вторичной эректильной дисфункцией, вызванной сахарным диабетом, в среднем коэффициент успешных попыток составил 41 и 46% при приеме тадалафила в дозе 5 и 2,5 мг соответственно по сравнению с 28% в группе плацебо.

Большинство пациентов в приведенных выше исследованиях ранее принимали ингибиторы ФДЭ-5 в случае необходимости. В исследовании пациенты, ранее не принимавшие ингибиторы ФДЭ-5, принимали тадалафил в дозе 5 мг 1 раз в сутки и плацебо. В среднем коэффициент успешных попыток составил 68% в группе приема тадалафила по сравнению с 52% в группе плацебо.

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы. Применение тадалафила изучали в клинических исследованиях с участием пациентов с симптомами доброкачественной гиперплазии предстательной железы. В ходе этих клинических исследований тадалафил в дозе 5 мг продемонстрировал улучшение состояния пациента по общей международной шкале простатических симптомов (МШПС) по сравнению с плацебо. Улучшение состояния пациента по МШПС отмечали уже после 1 нед лечения.

В ходе одного из этих исследований оценивали как улучшение эректильной функции, так и уменьшение выраженности симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы у пациентов с наличием этих двух состояний. В среднем доля успешных попыток полового акта на одного человека в исследовании составила 71,9% в группе приема тадалафила в дозе 5 мг, а в группе плацебо — 48,3%.

Поддержание достигнутого эффекта тадалафила оценивалось в ходе дополнительного открытого исследования, по результатам которого было установлено, что улучшение по общей МШПС, наблюдавшееся в течение 12 нед, сохраняется дополнительно до 1 года после лечения тадалафилом в дозе 5 мг.

Фармакокинетика

Абсорбция. Тадалафил хорошо всасывается после приема внутрь. Средняя Cmax в плазме крови достигается в среднем через 2 ч после приема. Биодоступность тадалафила после приема внутрь не определялась.

Скорость и степень всасывания тадалафила не зависят от приема пищи, таким образом, препарат можно принимать независимо от приема пищи. Время приема дозы (утро или вечер) не оказывало клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания.

Распределение. Средний объем распределения составляет около 63 л, указывая на то, что тадалафил распределяется в тканях. В терапевтических концентрациях 94% тадалафила связывается с белками плазмы крови. На связывание с белками не влияет нарушение функции почек. Менее 0,0005% введенной дозы было выявлено в сперме здоровых добровольцев.

Метаболизм. Тадалафил метаболизируется изоформой 3A4 цитохрома P450 (CYP). Основным циркулирующим метаболитом является метилкатехолглюкуронид. Этот метаболит проявляет активность в отношении ФДЭ-5 в 13 000 раз меньшую, чем тадалафил. Таким образом, ожидается, что метаболит не будет проявлять клиническую активность в наблюдаемых концентрациях.

Выведение. Клиренс перорального тадалафила составляет 2,5 л/ч, а средний T½ — 17,5 ч у здоровых субъектов. Тадалафил выводится преимущественно в виде неактивных метаболитов, в большей степени кишечником (около 61% дозы) и в меньшей — почками (почти 36% дозы).

Фармакокинетика тадалафила у здоровых добровольцев прямо пропорциональна времени и дозе. В диапазоне доз 2,5–20 мг экспозиция (AUC) повышается пропорционально дозе. Постоянная концентрация в плазме крови достигается в течение 5 сут при ежедневном приеме 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Здоровые добровольцы пожилого возраста (≥65 лет) имели более низкие значения клиренса тадалафила при приеме внутрь, что приводило к повышению на 25% AUC по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте 19–45 лет. Этот возрастной эффект не является клинически значимым и не требует коррекции дозы.

Пациенты с почечной недостаточностью. В ходе исследований клинической фармакологии с применением разовой дозы тадалафила (5–20 мг) AUC тадалафила практически увеличилась вдвое у пациентов с легкой (клиренс креатинина 51–80 мл/мин) или умеренной (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) почечной недостаточностью, а также у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на диализе. У пациентов, находившихся на гемодиализе, Cmax была на 41% выше, чем у здоровых добровольцев. Влиянием гемодиализа на выведение тадалафила можно пренебречь.

Пациенты с печеночной недостаточностью. AUC тадалафила у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (классы А и В по шкале Чайлда — Пью) сопоставима с экспозицией у здоровых добровольцев при применении дозы 10 мг. Данные о безопасности применения тадалафила у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) ограничены. В случае назначения препарата врач должен внимательно оценить индивидуальные преимущества/риски. Данных по применению в дозе выше 10 мг у пациентов с печеночной недостаточностью нет.

Пациенты с сахарным диабетом. AUC тадалафила у больных сахарным диабетом была примерно на 19% ниже, чем у здоровых добровольцев. Эта разница в экспозиции не требует коррекции дозы.

Показания АРИСТА

лечение эректильной дисфункции у взрослых мужчин.

Препарат эффективен для лечения эректильной дисфункции при наличии сексуальной стимуляции.

Препарат не показан к применению у женщин.

Применение АРИСТА

препарат предназначен для перорального применения. Таблетки можно принимать за 30 мин до ожидаемой сексуальной активности независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза тадалафила 10 мг (применять препараты тадалафила в соответствующей дозе) перед ожидаемой сексуальной активностью.

Пациентам, у которых тадалафил в дозе 10 мг не оказывает желаемого эффекта, препарат можно применять в дозе 20 мг.

Максимальная рекомендованная частота приема — 1 раз в сутки.

Тадалафил в дозе 10 и 20 мг не рекомендуется для ежедневного применения.

Если прогнозируется частое применение лекарственного средства (по меньшей мере дважды в неделю), режим ежедневного применения более низких доз тадалафила может быть более целесообразным, исходя из выбора пациента и решение врача. Для таких пациентов рекомендуемая доза составляет 5 мг/сут (применять препараты тадалафила в соответствующей дозе) примерно в одно и то же время. Возможно снижение дозы до 2,5 мг/сут (применять препараты тадалафила в соответствующей дозе), исходя из индивидуальной толерантности. Целесообразность длительного ежедневного применения следует периодически переоценивать.

Мужчины пожилого возраста. Отсутствует необходимость в коррекции дозы.

Мужчины с нарушением функции почек. Отсутствует необходимость в коррекции дозы для пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью.

Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью максимальная рекомендуемая доза составляет 10 мг (применять препараты тадалафила в соответствующей дозе).

Мужчины с нарушением функции печени. Таким пациентам рекомендуется доза 10 мг (применять препараты тадалафила в соответствующей дозе).

Клинические данные по безопасности применения тадалафила у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) ограничены; в случае применения врач должен тщательно оценить индивидуальные преимущества/риски. Нет данных относительно применения тадалафила в дозе выше 10 мг пациентами с печеночной недостаточностью.

Мужчины с сахарным диабетом. Отсутствует необходимость в коррекции дозы.

Противопоказания

повышенная чувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата.

Заболевания сердца:

  • инфаркт миокарда в течение последних 90 дней;
  • нестабильная стенокардия или стенокардия, возникающая во время половых актов;
  • сердечная недостаточность класса ≥2 по классификации NYHA в течение последних 6 мес;

неконтролируемые аритмии, артериальная гипотензия (

  • инсульт в течение последних 6 мес;
  • другие заболевания сердца, при которых сексуальная активность нежелательна (врачи должны учитывать потенциальный сердечный риск, ассоциированный с сексуальной активностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе).

Потеря зрения одного глаза в результате неартериальной передней ишемической оптической нейропатии (НАПИОН) независимо от того, было это связано с предыдущим влиянием ингибиторов ФДЭ-5 или нет (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Одновременное применение органических нитратов в любой лекарственной форме (в ходе клинических исследований тадалафил проявил свойство усиливать гипотензивное действие нитратов. Считается, что это является следствием комбинированного воздействия эффектов нитратов и тадалафила на путь оксид азота/цГМФ) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Одновременное применение стимуляторов гуанилатциклазы, таких как риоцигуат (потенциально это может привести к симптоматической гипотензии) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Побочные эффекты

побочными эффектами, о которых сообщалось чаще всего при лечении эректильной дисфункции, являлись головная боль, диспепсия, боль в спине, миалгия, частота возникновения которых возрастала с повышением дозы тадалафила. Побочные реакции были кратковременными, от легких до умеренных.

Для оценки частоты возникновения побочных реакций используют следующую классификацию: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности, редко — ангионевротический отек2.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение; редко — нарушение мозгового кровообращения1 (в том числе геморрагические явления) и преходящие ишемические атаки1, обморок, мигрень2, судороги, транзиторная амнезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — затуманивание зрения, ощущение боли в глазах; редко — визуальный дефект поля, отек век, гиперемия конъюнктивы, НАПИОН2, окклюзия вен сетчатки2.

Со стороны органа слуха и равновесия: нечасто — звон в ушах; редко — внезапная потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто — приливы; нечасто — артериальная гипотензия3, АГ, тахикардия, пальпитация; редко — инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия2, желудочковая аритмия2.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — заложенность носа, нечасто — одышка, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительного тракта: часто — диспепсия; нечасто — боль в животе, тошнота, рвота, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: нечасто — сыпь; редко — крапивница, синдром Стивенса — Джонсона2, эксфолиативный дерматит2, гипергидроз (повышенное потоотделение).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — гематурия.

Со стороны костно-мышечного аппарата и соединительной ткани: часто — боль в спине и конечностях, миалгия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечасто — продолжительная эрекция; редко — приапизм, кровотечение из полового члена, гемоспермия.

Общие нарушения: нечасто — боль в груди1, периферические отеки, повышенная утомляемость; редко — отек лица2, внезапная сердечная смерть1,2.

1Большинство пациентов, у которых наблюдали такие побочные реакции, имели факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы.

2Побочные реакции, о которых сообщалось во время постмаркетинговых исследований и которые не выявлены в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований.

3Чаще сообщалось при применении тадалафила вместе с антигипертензивными средствами.

Отдельные побочные реакции. Сообщалось о немного более высокой частоте изменений на ЭКГ, чаще всего — о синусовой брадикардии, у пациентов, получавших тадалафил 1 раз в сутки, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо. Большинство изменений на ЭКГ не было связано с проявлением побочных реакций.

Особые группы пациентов. Данные относительно применения тадалафила у пациентов в возрасте старше 65 лет в ходе клинических исследований для лечения эректильной дисфункции ограничены. В ходе клинических исследований во время применения тадалафила при необходимости (в дозе 20 мг) для лечения эректильной дисфункции диарея чаще возникала у пациентов в возрасте старше 65 лет.

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях. Сообщения о подозреваемых побочных реакциях, возникших после регистрации лекарственного средства, очень важны. Это позволяет постоянно наблюдать за соотношением польза/риск при применении лекарственного средства. Работников системы здравоохранения просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Особые указания

перед применением препарата врачу следует собрать медицинский анамнез и провести обследование физического состояния пациента, определить потенциальные первопричины эректильной дисфункции и назначить соответствующий курс лечения.

Перед назначением любого лечения эректильной дисфункции следует учесть состояние сердечно-сосудистой системы пациента, поскольку существует определенная степень сердечного риска, ассоциированного с сексуальной активностью. Тадалафил проявляет сосудорасширяющий эффект, который может приводить к незначительному и транзиторному снижению АД (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА) и потенцированию гипотензивного эффекта нитратов (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Оценка эректильной дисфункции должна включать определение потенциальной первопричины и ее надлежащее лечение после соответствующего медицинского обследования. Неизвестно, является ли эффективным тадалафил для пациентов, перенесших операцию на костях таза или радикальную простатэктомию без сохранения нервов.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. В ходе клинических исследований и послерегистрационного применения тадалафила сообщалось о серьезных явлениях со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе об инфаркте миокарда, внезапной сердечной смерти, нестабильной стенокардии, желудочковой аритмии, нарушении мозгового кровообращения, транзиторной ишемической атаке, боли в груди, сердцебиении и тахикардии. Большинство пациентов, у которых отмечали такие побочные реакции, имели факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы. В то же время в данный момент невозможно точно установить, связаны вышеуказанные явления с факторами риска, применением тадалафила, сексуальной активностью пациентов или с комбинацией этих или других факторов.

Лекарственное средство применять с осторожностью у пациентов, принимающих блокаторы α1-адренорецепторов, потому что у некоторых больных одновременный прием этих средств может привести к симптоматической гипотензии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ). Комбинированное применение тадалафила и доксазозина не рекомендуется.

Влияние на орган зрения. Сообщалось о случаях ухудшения зрения и НАПИОН при применении тадалафила и других ингибиторов ФДЭ-5. В случае внезапной потери зрения пациент должен немедленно прекратить применение препарата и обратиться за медицинской помощью (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Влияние на орган слуха. После применения тадалафила сообщалось о случаях внезапной потери слуха. Хотя в некоторых случаях имелись другие факторы риска (такие как пожилой возраст, сахарный диабет, АГ и потеря слуха в анамнезе), пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью в случае внезапного снижения или потери слуха.

Риск приапизма. Пациентам, у которых возникают эрекции, продолжающиеся ≥4 ч, следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если не будет немедленно проведено лечение приапизма, это может привести к повреждению тканей полового члена и долгосрочной потере потенции.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с анатомическими деформациями полового члена (такими как угловое искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентов с состояниями, способствующими приапизму (такими как серповидно-клеточная анемия, миеломная болезнь или лейкемия).

Применение у пациентов с нарушением функции печени. Данные о безопасности применения тадалафила у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда — Пью) ограничены. В случае применения препарата у таких пациентов следует тщательно оценить индивидуальную пользу/риск терапии.

Одновременное применение с ингибиторами CYP 3A4. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих ингибиторы CYP  3A4 (ритонавир, саквинавир, кетоконазол, итраконазол, эритромицин), поскольку при одновременном применении с тадалафилом наблюдается повышение его концентрации (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ).

Одновременное применение с другими лекарственными средствами для лечения эректильной дисфункции. Безопасность и эффективность применения тадалафила в сочетании с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими лекарственными средствами для лечения эректильной дисфункции не исследовали, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.

Применение у пациентов с непереносимостью галактозы. Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы и дефицитом лактазы Лаппа.

Влияние на фертильность. Эффекты, которые могут указывать на ухудшение фертильности, отмечались у собак. В ходе двух клинических исследований было установлено, что такой эффект не ожидается у людей, хотя у отдельных мужчин отмечали снижение концентрации спермы (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).

Применение в период беременности или кормления грудью. Препарат не предназначен для применения у женщин.

Беременность. Данные исследований по применению тадалафила у беременных ограничены. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного вредного влияния на беременность, развитие эмбриона или плода, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью. Имеющиеся фармакодинамические/токсикологические данные в отношении животных свидетельствуют об экскреции тадалафила в молоко. Риск для младенца на грудном вскармливании не следует исключать.

Дети. Нет данных относительно применения тадалафила у детей для лечения эректильной дисфункции.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Влияние тадалафила на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами незначительное. Хотя частота сообщений об явлениях головокружения в ходе клинических исследований с применением плацебо и в ходе клинических исследований с применением тадалафила была подобной, пациентам следует знать свою индивидуальную реакцию на препарат, прежде чем управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Взаимодействия

исследования взаимодействия были проведены с дозами 10 и 20 мг, данные приведены ниже. Клинически значимое взаимодействие при применении высоких доз не может быть исключено, если такое выявлено при применении тадалафила в низких дозах (10 мг).

Влияние других лекарственных средств на тадалафил

Ингибиторы цитохрома P450. Тадалафил метаболизируется преимущественно CYP 3A4. Селективный ингибитор CYP 3A4 — кетоконазол (200 мг/сут) — увеличивает AUC тадалафила (в дозе 10 мг) в 2 раза, а Cmax — на 15% относительно значений AUC и Cmax одного тадалафила. Кетоконазол (в дозе 400 мг/сут) увеличивает AUC тадалафила (в дозе 20 мг) в 4 раза, а Cmax — на 22%. Ритонавир, ингибитор протеаз (200 мг 2 р/сут), который ингибирует CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2C19 и CYP 2D6, увеличивает AUC тадалафила (в дозе 20 мг) в 2 раза, не изменяя Cmax. Хотя специфические взаимодействия были исследованы, другие ингибиторы протеазы, такие как саквинавир и другие ингибиторы CYP 3A4, такие как эритромицин, кларитромицин, итраконазол и грейпфрутовый сок, следует применять с осторожностью, поскольку ожидается, что при одновременном применении они будут повышать концентрацию тадалафила в плазме крови. В результате может повышаться частота возникновения побочных реакций (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Транспортеры. Влияние транспортеров, например p-гликопротеинов, на распределение тадалафила неизвестно. Таким образом, существует вероятность лекарственного взаимодействия, опосредованного ингибированием транспортеров.

Индукторы цитохрома P450. Индуктор CYP 3A4 рифампицин снижает величину AUC тадалафила на 88% по сравнению со значением AUC одного лишь тадалафила (в дозе 10 мг). Можно предположить, что такое снижение концентрации приведет к снижению эффективности тадалафила. Одновременное применение других индукторов CYP 3A4, таких как фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин, также может снижать концентрацию тадалафила в плазме крови.

Влияние тадалафила на другие лекарственные средства

Нитраты. В ходе клинических исследований тадалафил (в дозе 5, 10, 20 мг) проявлял свойство усиливать гипотензивные эффекты нитратов. Таким образом, применение тадалафила у пациентов, получающих лечение органическими нитратами в любой форме, противопоказано. Если для пациента, которому назначен тадалафил в любой дозе (2,5–20 мг), применение нитратов является медицинской необходимостью при жизнеугрожающем состоянии, в этом случае перед применением препаратов нитратов должно пройти не менее 48 ч после последнего приема тадалафила. В таком случае применение нитратов должно происходить под медицинским наблюдением с надлежащим мониторингом гемодинамических показателей.

Антигипертензивные препараты (в том числе блокаторы кальциевых каналов). При одновременном применении тадалафила (в дозе 5 мг 1 раз в сутки или в виде разовой дозы 20 мг) с блокатором α-адренорецепторов доксазозином (в дозе 4–8 мг/сут) наблюдалось значительное усиление гипотензивного эффекта последнего. Этот эффект длится до 12 ч и может проявляться отдельными симптомами, в том числе в виде головокружения. Такая комбинация препаратов не рекомендуется к применению (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

В ходе исследований взаимодействия с участием ограниченного числа здоровых добровольцев не сообщается о вышеуказанных эффектах при одновременном применении с альфузозином или тамсулозином. Следует с осторожностью применять тадалафил у пациентов, получающих лечение блокаторами α-адренорецепторов, особенно лиц пожилого возраста. Лечение следует начинать с минимальной дозы и постепенным ее повышением.

В ходе исследований клинической фармакодинамики изучался потенциал тадалафила усиливать гипотензивные эффекты основных антигипертензивных средств. Исследовались основные классы препаратов: блокаторы кальциевых каналов (амлодипин), ингибиторы АПФ (эналаприл), блокаторы β-адренорецепторов (метопролол), тиазидные диуретики (бендрофлуазид) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (отдельно и в комбинации с тиазидными диуретиками, блокаторами кальциевых каналов, блокаторами β-адренорецепторов и/или блокаторами α-адренорецепторов). Тадалафил (в дозе 10 мг, кроме исследований взаимодействия с блокаторами рецепторов ангиотензина II и амлодипином, где изучался эффект дозы 20 мг) не проявлял значимого взаимодействия с вышеуказанными классами лекарственных средств. В ходе другого исследования клинической фармакологии изучалось одновременное применение тадалафила (в дозе 20 мг) с несколькими гипотензивными препаратами (до 4). У пациентов, принимавших несколько антигипертензивных средств, изменения АД зависели от уровня контроля АГ. Таким образом, у пациентов с хорошо контролируемой АГ снижение АД было незначительным и соответствовало таковому у здоровых добровольцев. У пациентов с трудноконтролируемой АГ отмечали большее снижение АД, хотя у большинства больных снижение АД не сопровождалось симптомами гипотензии. У пациентов, получающих одновременную терапию антигипертензивными лекарственными средствами, применение тадалафила в дозе 20 мг может приводить к снижению АД, которое (кроме случая одновременного применения с блокаторами α-адренорецепторов) является незначительным и клинически незначимым. Анализ данных клинического исследования фазы 3 не выявил разницы между побочными реакциями, которые возникали у пациентов, получавших лечение тадалафилом с одновременным применением антигипертензивных средств и лечение только тадалафилом. Несмотря на это, необходимо предоставлять соответствующие рекомендации относительно возможного снижения АД пациентам, которые лечатся гипотензивными лекарственными средствами и тадалафилом.

Риоцигуат. В ходе доклинических исследований был выявлен аддитивный гипотензивный эффект при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с риоцигуатом. В ходе клинических исследований было установлено, что риоцигуат усиливает гипотензивное действие ингибиторов ФДЭ-5. Не выявлено доказательств благоприятного клинического эффекта этой комбинации в исследуемой популяции. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, в том числе с тадалафилом, противопоказано (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Ингибиторы 5-α-редуктазы. В ходе клинического исследования, в котором сравнивалось одновременное применение тадалафила (в дозе 5 мг) и финастерида (в дозе 5 мг) с приемом плацебо и финастерида (в дозе 5 мг) для устранения симптомов доброкачественной гиперплазии предстательной железы, не выявлено каких-либо новых побочных реакций. Однако поскольку собственное исследование взаимодействия лекарственных средств с целью оценки эффектов тадалафила и ингибиторов 5-α-редуктазы не проводилось, следует с осторожностью применять тадалафил у пациентов, которые получают лечение ингибиторами 5-α-редуктазы.

Субстраты CYP 1A2 (например теофиллин). В ходе исследования клинической фармакологии при приеме тадалафила (в дозе 10 мг) с теофиллином (неселективным ингибитором ФДЭ) не выявлено фармакокинетического взаимодействия. Единственным фармакодинамическим эффектом было незначительное повышение сердечного ритма (3,5 уд./мин). Необходимо учитывать возможность возникновения этого эффекта при одновременном применении тадалафила и теофиллина, несмотря на то, что он не имеет клинической значимости.

Этинилэстрадиол и тербуталин. Тадалафил повышал биодоступность пероральных лекарственных форм с этинилэстрадиолом. Такого повышения биодоступности следует ожидать при одновременном применении с тербуталином, хотя клинические последствия этой комбинации неизвестны.

Алкоголь. Употребление алкоголя (средняя Cmax 0,08%) не влияло на одновременное применение тадалафила (в дозе 10 или 20 мг). Также не выявлено изменений концентрации тадалафила в течение последующих 3 ч после его одновременного приема с алкоголем. Алкоголь употребляли таким образом, чтобы достичь максимального уровня абсорбции (прием натощак после ночного голодания и без приема пищи в течение 2 ч после употребления алкоголя). Прием тадалафила (в дозе 20 мг) не приводил к статистически значимому снижению АД на фоне употребления алкоголя (0,7 г/кг, или около 180 мл 40% алкоголя для мужчины с массой тела 80 кг), однако у некоторых пациентов отмечали постуральное головокружение и ортостатическую гипотензию. Прием тадалафила на фоне более низких доз алкоголя (0,6 г/кг) не вызывал артериальной гипотензии, а головокружение наблюдалось с той же частотой, что и при приеме одного алкоголя. Влияние алкоголя на когнитивные функции не усиливалось при одновременном применении тадалафила (в дозе 10 мг).

Лекарственные средства, метаболизм которых происходит с участии цитохрома Р450. Не ожидается, что тадалафил вызовет клинически значимое ингибирование или индуцирование клиренса лекарственных средств, которые метаболизируются изоформами P450. В ходе клинических исследований было доказано, что тадалафил не ингибирует и не индуцирует изоформы CYP450, в том числе CYP  3A4, CYP 1A2, CYP 2D6, CYP 2E1, CYP 2C9 и CYP 2C19.

Субстраты CYP 2C9 (например R-варфарин). Тадалафил (в дозе 10 и 20 мг) не проявлял клинически значимого эффекта на AUC S-варфарина или R-варфарина (субстраты CYP 2C9), а также не влиял на протромбиновое время, индуцированное варфарином.

Ацетилсалициловая кислота. Тадалафил (в дозе 10 и 20 мг) не потенцировал увеличение времени кровотечения, вызванного ацетилсалициловой кислотой.

Противодиабетические лекарственные средства. Специфические исследования взаимодействия тадалафила с противодиабетическими лекарственными средствами не проводились.

Передозировка

симптомы. При однократном применении здоровыми добровольцами тадалафила в дозе до 500 мг и при многократном применении пациентами тадалафила в дозе до 100 мг/сут побочные реакции были аналогичны тем, которые наблюдались при применении низких доз тадалафила.

Лечение. В случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Гемодиализ оказывает незначительное влияние на выведение тадалафила.

Условия хранения

в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.